90后吳嘉敏攻讀博士時(shí)，坐了整整5年的“冷板凳”，才在畢業(yè)時(shí)發(fā)表了第一篇重要論文。2018年，他跟隨清華大學(xué)戴瓊海院士團(tuán)隊(duì)，成功研制了國際首臺(tái)億像素介觀熒光顯微儀器RUSH。
這一成果被斯坦福大學(xué)教授、美國腦計(jì)劃發(fā)起人之一、美國國家科學(xué)院院士馬克·施尼策點(diǎn)評(píng)道：“這一精心杰作從目前來看，似乎無法同時(shí)被大量的神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室所企及并使用，但將成為未來更廣泛普及的介觀觀測儀器的先驅(qū)?！?
顯微鏡還有改進(jìn)空間，這個(gè)“冷板凳”一坐又是5年多。如今已成為清華大學(xué)自動(dòng)化系副教授的吳嘉敏，參與并見證了RUSH3D——“超級(jí)顯微鏡”的誕生。團(tuán)隊(duì)里比吳嘉敏還年輕的95后，成為此論文的第一作者。2024年9月，清華大學(xué)戴瓊海團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表最新成果論文，宣布新一代介觀活體顯微儀器RUSH3D問世。
至此，“洞見”大腦成為現(xiàn)實(shí)。RUSH3D具有跨空間和時(shí)間的多尺度成像能力，填補(bǔ)了當(dāng)前國際范圍內(nèi)對(duì)哺乳動(dòng)物介觀尺度活體長時(shí)程三維觀測的空白，為揭示神經(jīng)、腫瘤、免疫新現(xiàn)象和新機(jī)理提供了新的“利器”?！拔覀兺黄屏艘幌盗械募夹g(shù)難題，才形成了新一代介觀活體顯微儀器?！贝鳝偤Ｌ岬?，此次研發(fā)的超級(jí)顯微鏡可為生物科學(xué)家、醫(yī)學(xué)家提供工具，為人類發(fā)現(xiàn)腦科學(xué)奧秘借出一雙“慧眼”。
從諾貝爾獎(jiǎng)里“挖”出的技術(shù)空白
戴瓊海團(tuán)隊(duì)的年輕人都明白：自己要面臨的科研選題是極其“刁鉆”的。用戴瓊海的話來說：“如果當(dāng)時(shí)在世界上，有超過5個(gè)團(tuán)隊(duì)去研究此課題，那我們就不必做了。”
這支團(tuán)隊(duì)里，90后是主力軍。戴瓊海時(shí)常跟這些年輕人強(qiáng)調(diào)：“不做添磚加瓦的工作，要做就做原創(chuàng)性的研究?！?
為敲定超級(jí)顯微鏡的研究方向，這位60后科學(xué)家，召集團(tuán)隊(duì)成員一起細(xì)數(shù)歷年諾貝爾獎(jiǎng)成果：如1979年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果——X射線斷層成像儀（CT）以及2003年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果——核磁共振成像技術(shù)存在“活體大視場、低分辨率”的特質(zhì)，而2014年與2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)成果——超分辨率熒光顯微鏡與冷凍電鏡等均存在“離體小視場、高分辨率”的特質(zhì)。
“我們發(fā)現(xiàn)，‘活體大視場、高分辨率’的介觀技術(shù)仍然處于空白區(qū)。”吳嘉敏進(jìn)一步解釋，此前顯微鏡設(shè)備要么側(cè)重宏觀層面的研究，如醫(yī)院常見的CT等設(shè)備，可觀察器官到全身的動(dòng)態(tài)變化；要么側(cè)重微觀層面的研究，如少量細(xì)胞內(nèi)部細(xì)胞器或者蛋白的結(jié)構(gòu)與相互作用等。
從諾貝爾獎(jiǎng)的成果里，團(tuán)隊(duì)“挖”出了技術(shù)空白區(qū)。若研究視角著眼于“介觀尺度”，那么人體內(nèi)細(xì)胞就如同一個(gè)個(gè)鮮活的個(gè)體，無時(shí)無刻不在進(jìn)行著密切的“社交活動(dòng)”，維系著一整套復(fù)雜的生命體系。目前，全球范圍內(nèi)，在連接微觀與宏觀之間的介觀尺度研究中，存在巨大的技術(shù)空白，阻礙了人類進(jìn)一步感知細(xì)胞之間的“信息社會(huì)”。
以腦科學(xué)的奧秘為例，大量神經(jīng)元間的相互連接和作用是如何產(chǎn)生的，人類意識(shí)是如何形成的，腫瘤發(fā)生和變化的全過程是什么……一系列腦科學(xué)的秘密都藏在細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與交互之間。
一旦“洞見”，生命活動(dòng)的大數(shù)據(jù)將進(jìn)一步公開。
但觀測并解讀出介觀尺度上細(xì)胞的“社交活動(dòng)”絕非易事。早在2013年，美國“腦計(jì)劃”就將“大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)記錄技術(shù)”列為2014財(cái)年九大資助領(lǐng)域之一。20多年前，清華大學(xué)成立成像與智能技術(shù)實(shí)驗(yàn)室，戴瓊海帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從事介觀顯微儀器的研究。為破解細(xì)胞和細(xì)胞之間“密鑰”，歷經(jīng)10年之久，團(tuán)隊(duì)方才實(shí)現(xiàn)三代顯微鏡的重大突破。
戴瓊海時(shí)常告訴團(tuán)隊(duì)成員，做科研就要做“飛鳥與青蛙”，像青蛙一樣一步一個(gè)腳印，做到腳踏實(shí)地；又要像飛鳥一樣看見海闊天空，登頂科學(xué)之峰。
一雙透視大腦的“上帝之眼”
走進(jìn)超級(jí)顯微鏡的“誕生地”，在一張書桌大小的實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，“體積輕盈”的RUSH3D被安置于上方。在RUSH3D掃描之下，一只“看電影”的小老鼠，被置于科研人員眼前——進(jìn)行長時(shí)間三維全腦范圍高速成像。在一側(cè)的電腦上，如滿天星辰般點(diǎn)點(diǎn)閃耀，17個(gè)小鼠腦區(qū)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)清晰呈現(xiàn)。
“此前顯微鏡觀測技術(shù)的最大局限，是只能在離體（指游離于生物體外的狀態(tài)，相比于活體而言——記者注）觀測中實(shí)現(xiàn)高分辨率，未能實(shí)現(xiàn)活體大范圍高分辨率長時(shí)程觀測?！眳羌蚊艚忉?，相關(guān)生命科學(xué)研究已經(jīng)證明，許多生命現(xiàn)象難以在體外復(fù)現(xiàn)，細(xì)胞在活體復(fù)雜環(huán)境下，受到不同因子與其他細(xì)胞的相互作用，往往呈現(xiàn)更復(fù)雜的變化。
一個(gè)形象的類比是：將細(xì)胞看作一個(gè)人，在社會(huì)中，此人是老師，需承擔(dān)教書的職責(zé)，而傍晚回家之后，此人又變成了父親，承擔(dān)養(yǎng)育孩子的職責(zé)。人的角色表現(xiàn)會(huì)變，而且人與人之間存在互動(dòng)、遷移，會(huì)產(chǎn)生不同的社會(huì)交流活動(dòng)。
“細(xì)胞亦是如此?！眳羌蚊籼岬?，每一個(gè)細(xì)胞具備獨(dú)特性，承擔(dān)著不同的功能。細(xì)胞并非處于“原地不動(dòng)”的狀態(tài)，而是會(huì)“跨區(qū)”移動(dòng)。如腫瘤細(xì)胞會(huì)從原發(fā)灶的位置，轉(zhuǎn)移到身體其他部分，完成復(fù)雜多變的遷移活動(dòng)。
要在活體狀態(tài)下解析細(xì)胞的“社交活動(dòng)”，首先要解決維持高分辨率的難題。以皮膚為例，要透視皮膚里的細(xì)胞，則要“擊破”皮膚中的水、油脂等成分造成的散射不均的障礙，還要穿過血管的阻隔，在復(fù)雜環(huán)境之中清晰地捕捉細(xì)胞活動(dòng)。
其次，要解決二維成像向三維成像突破的難題。在活體狀態(tài)下，處于運(yùn)動(dòng)中的細(xì)胞，是三維形態(tài)并且呈現(xiàn)三維分布，一只清醒小鼠的背側(cè)皮層17個(gè)腦區(qū)中，存在大規(guī)模三維分布的神經(jīng)元。超級(jí)顯微鏡需要完成大面積、立體式“追蹤”，才能實(shí)現(xiàn)“看得見”“看得清”“看得全”的目標(biāo)。
還需要注意的是，活體細(xì)胞們往往“身體嬌弱”。在儀器的長時(shí)間照射之下，強(qiáng)光會(huì)引發(fā)細(xì)胞的“高燒”反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞無法正常工作，出現(xiàn)大面積死亡。此類問題被科學(xué)家們稱之為“光毒性”。
為攻克難題，戴瓊海團(tuán)隊(duì)想出不少“奇招”：改變了傳統(tǒng)光學(xué)成像“所見即所得”的設(shè)計(jì)理念，用計(jì)算編碼、計(jì)算采集等多維多尺度計(jì)算架構(gòu)，為計(jì)算機(jī)“讀懂”數(shù)據(jù)設(shè)置一套感知系統(tǒng)；針對(duì)二維傳感器難以捕捉三維動(dòng)態(tài)變化的難題，團(tuán)隊(duì)提出了掃描光場成像原理，能夠在實(shí)現(xiàn)軸向400微米范圍的高速三維成像的同時(shí)，也降低了激光照射對(duì)細(xì)胞的損傷，讓細(xì)胞長時(shí)間觀察成為現(xiàn)實(shí)；針對(duì)活體組織復(fù)雜環(huán)境引起的成像難題，團(tuán)隊(duì)提出了基于波動(dòng)光學(xué)的數(shù)字自適應(yīng)光學(xué)架構(gòu)，提升大視場復(fù)雜環(huán)境三維成像的空間分辨率以及信噪比。
戴瓊海感慨，正是因?yàn)榻鉀Q了核心難點(diǎn)，攻破了一系列技術(shù)壁壘，這臺(tái)超級(jí)顯微鏡才得以問世?！翱茖W(xué)始于測量?！彼f，這臺(tái)儀器將成為揭示生物科學(xué)規(guī)律的一把“利器”。
讓我國科學(xué)家用上自主研發(fā)的“利器”
打造“利器”的背后，站著一群具備交叉學(xué)科背景的95后年輕人：清華大學(xué)自動(dòng)化系博士后張?jiān)埦邆湄S富的光學(xué)知識(shí)，可完成光學(xué)器件的集成和設(shè)計(jì)；清華大學(xué)深圳國際研究生院博士生王鳴瑞從事關(guān)鍵性計(jì)算；清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生朱齊禹完成醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
一群年輕學(xué)生和教授們的“戰(zhàn)斗堡壘”，安置在“724辦公室”。他們開玩笑稱，在超級(jí)顯微鏡的研制期間，一群人是7天、24小時(shí)輪班倒的工作節(jié)奏，也可簡稱“724團(tuán)隊(duì)”。夜里兩三點(diǎn)，“724辦公室”總是燈火通明。有的青年教師在“724辦公室”支上了一張行軍床。
讓95后張?jiān)堄∠笊羁痰氖?，戴瓊海院士常常教?dǎo)他們，儀器是解決人類重大需求等科學(xué)問題的“先行僧”。作為儀器的研制者，永遠(yuǎn)要用極致的手段去打造設(shè)備，搭建實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，才能幫助科學(xué)家完成基礎(chǔ)領(lǐng)域的探索。
遇到瓶頸時(shí)，95后王鳴瑞偶爾會(huì)感到恐懼、焦慮。戴瓊海常鼓勵(lì)他們，去跟不同的人交流，獲得靈感，彌補(bǔ)知識(shí)不足。
于是，一群年輕人帶著問題去找國內(nèi)頂尖的光學(xué)團(tuán)隊(duì)探討，找天文設(shè)備的廠商溝通，在醫(yī)院做交流測試?！拔覀兛偸菚?huì)盡快調(diào)研，通過交叉領(lǐng)域交流的方式去解決世界性的難題。”張?jiān)堈f。
在這場儀器的攻堅(jiān)戰(zhàn)中，一系列驗(yàn)證試驗(yàn)彰顯了這臺(tái)超級(jí)顯微鏡的“威力”。
團(tuán)隊(duì)與醫(yī)院合作，借助小鼠活體肝臟的觀察，確定肝臟損傷的靶點(diǎn)；著力研究車禍、墜落等事故造成的急性腦損傷的病癥，觀察急性腦損傷的作用機(jī)理，找到抑制炎癥的最佳時(shí)間以及最佳位置，減少心腦損傷。
此外，團(tuán)隊(duì)與中醫(yī)院合作，在超級(jí)顯微鏡的觀測下，觀察針灸造成的神經(jīng)機(jī)制的變化，研究免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，從而找到鎮(zhèn)痛消炎的方法。
一系列大腦疾病問題的研究也找到了思路：腦梗死是如何形成與惡化的，炎癥是在什么時(shí)間、哪個(gè)部位發(fā)展的……吳嘉敏提到，借助超級(jí)顯微鏡，科學(xué)家們可以在活體情況下捕捉真實(shí)細(xì)胞活動(dòng)，從而構(gòu)建真實(shí)的疾病模型，促進(jìn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。
更深層的人類智慧的探索，似乎也能從中找到突破口：大腦的意識(shí)形成方式、大腦的高效編碼的秘密……吳嘉敏提到，RUSH3D有望首次實(shí)現(xiàn)解析全背側(cè)皮層的介觀腦功能圖譜，通過捕捉大腦內(nèi)神經(jīng)元間的動(dòng)態(tài)連接與功能，或可揭示意識(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)、智能的本質(zhì)等人類基本問題，加速對(duì)神經(jīng)退行性疾病的研究。
10年間，環(huán)環(huán)相扣、步步深入，這項(xiàng)高?？萍汲晒铀傧颥F(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化，為高質(zhì)量發(fā)展注入科技創(chuàng)新的力量。
如今，這臺(tái)國產(chǎn)自主可控、具備國際領(lǐng)先性能的高端光學(xué)顯微鏡已支撐清華大學(xué)、北京大學(xué)、北京航空航天大學(xué)、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院等國內(nèi)高水平科研機(jī)構(gòu)在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、腦科學(xué)等不同領(lǐng)域開展了20余項(xiàng)創(chuàng)新性生命科學(xué)研究，服務(wù)于生物制藥等領(lǐng)域。
十年磨一劍，戴瓊海仍感任務(wù)艱巨。他始終記得習(xí)近平總書記的重要講話——“要打好科技儀器設(shè)備、操作系統(tǒng)和基礎(chǔ)軟件國產(chǎn)化攻堅(jiān)戰(zhàn)，鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)、高校同企業(yè)開展聯(lián)合攻關(guān)，提升國產(chǎn)化替代水平和應(yīng)用規(guī)模，爭取早日實(shí)現(xiàn)用我國自主的研究平臺(tái)、儀器設(shè)備來解決重大基礎(chǔ)研究問題?！?
（編輯：月兒）
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